Infekcije humanim papiloma virusima: kliničke i epidemiološke karakteristike i mogućnosti prevencije

U okviru ovog teksta bićete upoznati sa svim kliničkim manifestacijama uzrokovanim humanim papilloma virusom (kožne bradavice, anogenitalni kondilomi, tj. polne bradavice, respiratorna rekurentna papilomatoza, rak grlića materice, rak penisa, rak vulve, rak vagine, rak orofarinksa), specifičnim karakteristima HPV-a, faktorima koji doprinose pojavi HPV infekcije, kao i mogućnostima prevencije (najsavremenije vakcine i njihova primena, kontraindikacije, neželjene reakcije, kao i važnost sprovođenja PAPA testa i pored toga što je lice vakcinisano) i lečenja.

Najvažnije činjenice o HPV infekciji

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV) predstavlja najčešću polno prenosivu infekciju (PPI), koja dovodi ne samo do nastanka kožnih bradavica i anogenitalnih kondiloma, već je i jedan od glavnih etioloških agensa koji može da dovede do prekanceroznih ili kanceroznih promena (grlića materice, penisa, anusa, vulve, vagine i orofarinksa). Većina ovih infekcija (70–90 odsto) je asimptomatska i prolazi spontano u periodu od jedne do dve godine. Međutim, perzistentna HPV infekcija onkogenim tipom je, ako se ne leči, u jakoj vezi sa rizikom od razvoja prekanceroznih lezija i kancera grlića materice. Obično je potrebno od 15 do 20 godina da abnormalne ćelije postanu maligne, ali kod žena sa oslabljenim imunosistemom, kao što je nelečena HIV infekcija, ovaj period može da bude kraći, između 5 i 10 godina.

Faktori rizika za progresiju kancera grlića materice uključuju: stepen onkogenosti tipa HPV-a, imuni status osobe, prisustvo drugih PPI, veći broj porođaja, mlađi uzrast u prvoj trudnoći, upotrebu hormonskih kontraceptiva i pušenje. Najnovije studije pokazale su da se u više od 99,7 odsto pločastih karcinoma grlića materice može dokazati prisustvo HPV DNK.

Ključna preventivna mera je devetovalentna HPV vakcina, koju je neophodno uvrstiti u kalendar obavezne imunizacije u Srbiji. Sada se primenjuje kao preporučena vakcina za lica određenog uzrasta (od navršenih 9 do navršenih 19 godina života, a prvenstveno se preporučuje učenicima sedmog/osmog razreda osnovne škole). Deci uzrasta 9–14 godina vakcina se daje u dve doze, u razmaku od 6 meseci, a u tri doze (po šemi 0, 2, 6 meseci) za uzrast 15 i više godina. Vakcina je visokoefikasna i bezbedna, a doprinosi značajnom smanjenu broja obolelih i umrlih od raka grlića materice, kao i ostalih malignoma. Pored vakcinisanja, kontinuirano treba sprovoditi organizovani skrining za rak grlića materice – PAPA test.

Nobelova nagrada za otkriće da je HPV uzročnik karcinoma cerviksa

Harald cur Hauzen(Harald zur Hausen) je 2008. godine dobio Nobelovu nagradu za medicinu za otkriće „da je HPV uzročnik karcinoma cerviksa”. On je pretpostavio i dokazao da je HPV DNK ugrađena u genom tumorske ćelije, te se može dokazati specifičnim metodama detekcije virusne DNK. Takođe je utvrdio da samo neki od HPV genotipova (tipovi visokog rizika) mogu uzrokovati karcinom.

Njegova otkrića doprinela su boljem razumevanju prirodnog toka HPV infekcije i karcinogeneze uzrokovane HPV infekcijom, a i omogućile razvoj vakcine protiv HPV infekcije.

HPV – specifičnosti ovog virusa

Papiloma virusipripadaju porodici Papillomaviridae. Ovi virusi izazivaju infekcije epitela kože i sluzokože ptica, riba, životinja i ljudi. Samo papiloma virusi koji dovode do infekcije kod ljudi pripadaju humanim papiloma virusima (HPV). HPV je mali virus dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) bez omotača, koji inficira ćelije kože i/ili sluzokože (slika 1). Veličina virusa je oko 50 nm. Sastoji se od kružne dvolančane DNK koja se, udružena sa histonima, nalazi u proteinskom kapsidu ikozaedarne simetrije sastavljenom od 72 kapsomere. Kapsid čine dva strukturna proteina (L1 – glavni kapsidni protein i L2 – manji kapsidni protein). Kapsomera se sastoji od pet L1 proteina i jednog L2 proteina koji se nalazi u središtu kapsomere.

Slika 1. Humani papiloma virus (posledice mogu biti kožne bradavice, anogenitalni kondilomi, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, karcinom anusa, karcinom penisa, karcinom orofarinksa)

Genom virusa sastoji se od tri skupine gena: geni kontrolne regije (engl. Long Controlling Region), strukturni, kasni geni L1 i L2 (engl. late) koji kodiraju proteinsku ovojnicu oko virusnog genoma i regulatorni, rani geni (engl. early) koji kodiraju proteine uključene u kontrolu replikacije virusa, ekspresije gena i interakcije sa ćelijskim proteinima domaćina. Dva rana proteina, E6 i E7, su virusni onkogeni uključeni u niz ćelijskih procesa, među kojima su najznačajniji podržavanje ćelijske proliferacije i transformacije, ključni koraci u karcinogenezi cerviksa. Smatra se da je ključni događaj u HPV karcinogenezi ugradnja virusnog genoma u ćelijsku DNK što dovodi do deregulacije E6 i E7 gena, odnosno povećane ekspresije ovih gena.

Do danas je identifikovano 225 tipova HPV-a koji su podeljeni u pet grupa (α, ß, g, m, n). Humani papiloma virusi mogu imati afinitet za epitelne ćelije kože, odnosno sluzokože, tako da se mogu klasifikovati na kožne i mukozne tipove. Mukoznih tipova ima negde oko 40. Prema tipu lezija koje uzrokuju, mukozni humani papiloma virusi dele se na tipove sa visokim (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) i niskim onkogenim potencijalom (6, 11, 13, 32), odnosno na visoko (engl. high risk) i nisko rizične (engl. low risk) HPV. Visokorizični tipovi, HPV tip 16 i 18, uzrok su čak 70% slučajeva raka grlića materice, kao i 70% slučajeva raka vagine, 40% slučajeva raka vulve i 78% slučajeva raka anusa kod žena i muškaraca. Pored raka grlića materice, visokorizična HPV infekcija je povezana sa manje uobičajenim anogenitalnim karcinomima, kao što je rak vulve, vagine, penisa i anusa. Ovi tipovi HPV-a takođe mogu izazvati rak orofaringsa. Niskorizičnim se smatraju HPV 6 i 11, a oni uzrokuju 90% slučajeva genitalnih bradavica (kondiloma) kod žena i muškaraca.

HPV – klinička manifestacija infekcije

Prosečna inkubacija za ovu bolest je oko 2-3 meseca, a može se kretati od jednog do 20 meseci.

Većina HPV infekcija su samoograničavajuće i asimptomatske ili neprepoznate. Kliničke manifestacije infekcije HPV variraju od bradavica (verruca) do karcinoma određenih lokalizacija (grlića materice, anusa, vagine, vulve, penisa i orofaringksa).

HPV – kožne bradavice

Bradavice (lat. verruca)predstavljaju promene na koži, koje su nastale usled delovanja HPV-a (obično HPV 1, 2, 3, 4, 7 i 10).

Obične bradavice (lat. verrucae vulgaris) su sitne izbočine na koži i obično se nalaze na šakama, kolenima i laktovima, a izgledaju poput ograničenog čvorića ili uzdignuća pravilnog ili nepravilnog oblika i imaju hrapavu površinu. Veličine su do 1 cm i lako se prepoznaju po gruboj površini nalik karfiolu. Mogu se pojaviti kao pojedinačne promene, ali česte su i višestruke promene.

Plantarne bradavice (lat. verrucas plantares) javljaju se na tabanima. Ove bradavice su vrlo slične običnim bradavicama, ali se ne nalaze na koži, nego se utiskuju u kožu. Najčešće se javljaju na dnu stopala, na petama ili nožnim prstima. Često su ravnije površine, a mogu da budu pokrivene slojem zadebljale kože.

Ravne bradavice (lat. verrucas plantare) obično rastu na licu, butinama ili rukama. One su male i nisu odmah uočljive. Ravne bradavice imaju ravan vrh, kao da su ogrebane. Mogu biti ružičaste, braonkaste ili blago žute. Obično se beleže višestruke lezije koje variraju u veličini od 1 mm do 1 cm.

Filiformne bradavice (lat. verrucas filiformes) mogu se javiti oko usta ili nosa, a ponekad i na vratu ili ispod brade. Male su, izdužene, končaste, dužine do 1 cm i iste su boje kao i koža. Obično se mogu javiti kod muškaraca posle brijanja.

Periungualne bradavice (lat. verrucas periungales) su lokalizovane ispod i oko noktiju na rukama i noktima. One mogu biti bolne i uticati na rast noktiju. Kožne bradavice nastale usled stečene HPV infekcije neseksualnim putem spontano se povlače kod većine dece u roku od dve godine, a kod odraslih nešto sporije (posle nekoliko godina). Ponavljanje nakon lečenja je uobičajena pojava zbog supkliničke ili latentne infekcije. Međutim, kada se imunitet razvije na određeni tip HPV-a, reinfekcija tim tipom je malo verovatna.

HPV – anogenitalni kondilomi

Kondilom, ili anogenitalna bradavica (lat. condyloma accuminata), ili polna bradavica, je bradavica koja se nalazi u genitalnom i perianalnom području, može se klinički prikazati kao hiperkeratotična, filiformna ili ravna, ili imati izgled nalik karfiolu. Anogenitalne bradavice su česta pojava, a 90% ih uzrokuju HPV tipovi 6 ili 11. HPV tipovi 16, 18, 31, 33 i 35 takođe se povremeno identifikuju kod anogenitalnih bradavica i mogu biti povezani sa žarištima skvamoznih intraepitelnih lezija visokog stepena (HSIL), posebno među osobama koje imaju HIV infekciju. Pored anogenitalnih bradavica, HPV tipovi 6 i 11 su povezani sa konjuktivalnim, nazalnim, oralnim i laringealnim bradavicama.

Anogenitalne bradavice su obično asimptomatske. Međutim, u zavisnosti od veličine i anatomske lokacije mogu biti bolne i izazivati svrab. Mogu se javiti na više mesta u anogenitalnom epitelu ili unutar anogenitalnog trakta (npr. grlić materice, vagina, uretra, perineum, perianalna koža, anus ili skrotum).

Intraanalne bradavice primećuju se pretežno kod osoba koje su imale receptivni analni seks, međutim mogu se javiti i kod muškaraca i žena koje nisu imale istoriju analnog seksualnog kontakta.

HPV – respiratorna rekurentna papilomatoza

Rekurentna respiratorna papilomatoza (RRP) je bolest u kojoj benigni (nekancerozni) tumori zvani papilomi rastu u respiratornim putevima koji vode iz nosa i usta u pluća. Iako papilomi mogu da rastu bilo gde u respiratornom traktu, najčešće rastu u larinksu – stanje koje se zove laringealna papilomatoza.

Papilomi mogu biti različite veličine i mogu vrlo brzo da rastu. Često se ponovo javljaju nakon uklanjanja. RRP izazivaju HPV 6 i 11. Može se javiti kod odraslih, kao i kod novorođenčadi i male dece. Promuklost je najčešći simptom RRP-a, a nastaje kada RRP ometa normalne vibracije glasnih nabora. Na kraju, RRP može blokirati prolaz disajnih puteva i izazvati poteškoće u disanju.

Simptomi i znaci RRP-a mogu da budu teži kod dece nego kod odraslih. Pošto papilomi brzo rastu, maloj deci može biti teško da dišu dok spavaju, ili mogu imati poteškoća sa gutanjem. Neka deca doživljavaju olakšanje ili remisiju bolesti u pubertetu. Kod dece i odraslih mogu se javiti promuklost, hronični kašalj ili problemi sa disanjem. RRP se ponekad pogrešno dijagnostikuje kao astma ili hronični bronhitis, zbog slične simptomatologije.

HPV – maligni tumori

HPV infekcija je odgovorna za nastanak 5% karcinoma širom sveta (rak grlića materice, vulve, vagine, penisa, anusa, orofaringsa). Na grliću materice postoje karakteristične promene koje se otkrivaju Papanikolau (PAPA) skrining testom, što može voditi njihovoj kolposkopskoj proceni i biopsiji. Histološki, vaginalna, vulvarna, penilna, analna i cervikalna intraepitelna neoplazija kategorišu se prema rastućoj težini ili stepenu displastičnih promena. Skoro svi slučajevi raka grlića materice mogu se pripisati HPV infekciji. HPV infekcija se čak kod 90% inficiranih povlači sama od sebe u roku od dve godine. Iako većina HPV infekcija nestaje sama od sebe i većina prekanceroznih lezija spontano se povlači, postoji rizik za sve žene da HPV infekcija može postati hronična, kao i da prekancerozne lezije mogu da napreduju u invazivni rak grlića materice.

Simptomi i znaci ranog stadijuma raka grlića materice mogu uključivati: nepravilno krvarenje između menstruacija kod žena u reproduktivnom dobu; tačkasto ili obilno krvarenje u postmenopauzi; krvarenje nakon seksualnog odnosa i pojačan vaginalni sekret, ponekad neprijatnog mirisa. Kako rak grlića materice napreduje, mogu se pojaviti: uporni bol u leđima, nogama ili karlici, gubitak telesne težine, umor, gubitak apetita, neprijatan miris vaginalnog sekreta, promene u učestalosti mokrenja, oticanje oba donja ekstremiteta itd. Drugi ozbiljni simptomi mogu se pojaviti u uznapredovalim stadijumima bolesti u zavisnosti od toga na koje organe se rak proširio.

HPV – faktori rizika za nastanak infekcije

HPV je najčešća virusna infekcija reproduktivnog trakta. Većina seksualno aktivnih žena i muškaraca će se zaraziti u nekom trenutku svog života, a neki se mogu zaraziti i više puta. Više od 90% zaražene populacije na kraju izleči infekciju. Infekcija jednim tipom HPV-a ne sprečava infekciju drugim tipom. Procenjuje se da je od 5 do 30% osoba istovremeno zaraženo sa više različitih seroloških tipova HPV virusa. Studije o novostečenoj HPV infekciji pokazuju da se infekcija obično javlja ubrzo nakon prve seksualne aktivnosti. Posle 24 meseca od prvog seksualnog odnosa, 40% studenata je dobilo HPV infekciju, a 10% je bilo inficirano HPV-16.

Faktori rizika za HPV infekciju su prvenstveno povezani sa seksualnim ponašanjem, uključujući veći broj seksualnih partnera, ranije (u mlađoj životnoj dobi) stupanje u seksualne odnose, nekorišćenje kondoma, seksualni odnos pod uticajem alkohola ili neke druge psihoaktivne supstance. Takođe, HPV infekcija i razvoj raka grlića materice su češći kod seksualnih radnica/radnika. Rezultati meta-analize koja je obuhvatila seksualne radnice/radnike je pokazala da je prevalencija HPV infekcije 42,6%, a HPV-16, HPV-52 i HPV-53 su bili najčešći visokorizični tipovi HPV-a.

Žene koje žive sa HIV-om imaju šest puta veće šanse da razviju rak grlića materice u poređenju sa ženama bez HIV infekcije. Procenjuje se da se 5% svih slučajeva raka grlića materice može pripisati HIV-u. Štaviše, u svim regionima sveta doprinos HIV-a raku grlića materice nesrazmerno više opterećuje mlađe žene.

Partneri imaju tendenciju da dele HPV, ali nije moguće utvrdi koji je partner preneo infekciju. Imati HPV ne znači da osoba ili njegov/njen partner ima seksualne odnose van veze, jer infekcija može da perzistira i da bude nevidljiva.

Kožne bradavice se najčešće viđaju kod dece, a genitalne bradavice kod seksualno aktivnih mladih odraslih osoba. Učestalost javljanja svih vrsta mukokutanih bradavica je veća kod osoba sa oslabljenim imunitetom.

HPV – laboratorijska dijagnoza

HPV se ne uzgaja konvencionalnim metodama. Infekcija se identifikuje detekcijom HPV DNK iz kliničkih uzoraka. Testovi za otkrivanje HPV-a značajno se razlikuju po svojoj senzitivnosti i specifičnosti, a na detekciju utiče način uzimanja uzorka, kao i mesto uzorkovanja.

Nekoliko HPV testova odobreno je od strane Uprave za hranu i lekove (engl. Food and Drug Administration, FDA ili USFDA) koji otkrivaju do 14 tipova HPV visokog rizika (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Rezultati testa se prijavljuju kao pozitivni kada se otkrije prisustvo bilo koje kombinacije ovih tipova HPV-a. Određeni testovi su specifični za identifikovanje HPV 16 i/ili 18. Ovi testovi su odobreni za upotrebu kod žena kao deo skrininga za rak grlića materice, bilo kao primarni pregled, ko-test sa citologijom ili za lečenje abnormalnih rezultata citologije grlića materice dobijenih na osnovu PAPA testa. HPV testovi nisu klinički indikovani niti odobreni za upotrebu kod muškaraca.

Epidemiološka i osnovna istraživanja HPV-a uglavnom koriste metode amplifikacije nukleinske kiseline koje daju rezultate specifične za tip. Testovi lančane reakcije polimeraze (PCR) koji se najčešće koriste u epidemiološkim studijama ciljaju genetski očuvane regione u L1 genu.

Dokazivanje anti-HPV antitela nema veliki značaj, jer u toku infekcije ili nema produkcije antitela ili dolazi do slabog tip specifičnog imuniteta.

Dijagnoza anogenitalnih bradavica se obično vrši vizuelno inspekcijom, ali se može potvrditi biopsijom, što je indikovano ako su lezije atipične (npr. pigmentirane, indurirane, pričvršćene za osnovno tkivo, ili postoji krvarenje ili ulcerisane lezije). HPV testiranje se ne preporučuje za anogenitalne bradavice.

HPV – period zaraznosti lica sa infekcijom

Period zaraznosti je nepoznat, ali verovatno postoji bar sve dok su lezije vidljive. HPV se može preneti i nakon što se lezije tretiraju ili više nisu prisutne ili vidljive. Zaraznost je visoka, što potvrđuje veliki broj novih infekcija koje se javljaju svake godine.

HPV – način prenošenja infekcije

HPV se prenosi intimnim kontaktom kože/sluzokože zdrave osobe sa kožom/sluzokožom zaražene osobe. Prenos se najčešće dešava tokom vaginalnog, analnog ili oralnog seksa. Takođe, može se preneti korišćenjem seksualnih igračaka. Retko može doći do autoinokulacije sa jednog dela tela na drugo, kao i prenošenja infekcije sa majke na bebu tokom porođaja.

HPV – učestalost i rasprostranjenost raka grlića materice

Pojava HPV infekcija je izuzetno česta širom sveta. Većina seksualno aktivnih odraslih osoba će imati HPV infekciju u nekom trenutku tokom svog života, iako možda neće biti svesni svoje infekcije. Procenjena globalna prevalenca HPV-a je 11,7%. Najniža je u Zapadnoj Evropi (9,0%) i Južnoj Africi (17,4%), a najviša u Istočnoj Africi (33,6%) i na Karibima (35,4%). Procene za 2008. godinu su pokazale da je HPV infekcija povezana sa skoro 100% karcinoma grlića materice, 90–93% karcinoma analnog kanala, 12–63% karcinoma orofarinksa, 40–64% karcinoma vagine, 40–51% karcinoma vulve i 36–40% karcinoma penisa. Oko 5% (610.000) slučajeva je imalo HPV povezan sa anogenitalnim ili oralnim karcinomom. Nemelanomski karcinom kože je češći kod osoba sa kožnim tipovima HPV-a.

Rak grlića materice je četvrti vodeći uzrok obolevanja i umiranja u ženskoj populaciji širom sveta, sa procenjenih 604.000 novih slučajeva i 342.000 smrtnih ishoda u 2020. godini. Oko 90% novih slučajeva i smrtnih ishoda širom sveta u 2020. se dogodilo u zemljama sa niskim i srednjim prihodima. Najveći broj obolelih od raka grlića materice je u Aziji (58,2%) i Africi (19,4%), a najmanji u Evropi (9,6%), Severnoj Americi (2,5%) i Okeaniji (0,42%). Regioni sa najvećim brojem umrlih od raka grlića materice su Azija (58,5%), Afrika (22,5%) i Latinska Amerika (9,2%), a sa nešto manjim Evropa (7,6%), Severna Amerika (1,9%) i Okeanija (0,37%). Dva tipa humanog papiloma virusa (HPV 16 i 18) su odgovorni za oko 70% raka grlića materice.

U visokorazvijenim zemljama postoje programi koji omogućavaju devojčicama da se vakcinišu protiv HPV-a, a ženama da se redovno podvrgavaju skriningu i leče na adekvatan način. Skrining omogućava identifikaciju prekanceroznih lezija u fazama kada se lako mogu lečiti. U zemljama sa niskim i srednjim prihodima, postoji ograničen pristup ovim preventivnim merama i rak grlića materice se često ne identifikuje dok dalje ne uznapreduje i dok se simptomi ne razviju. Pored toga, pristup lečenju kanceroznih lezija (na primer, operacija raka, radioterapija i hemoterapija) može biti ograničen, što rezultira većom stopom smrti od raka grlića materice u ovim zemljama. Visoka stopa mortaliteta od raka grlića materice na globalnom nivou (standardizovana stopa među ženama: 13,3/100.000 u 2020.) mogla bi se smanjiti efikasnim intervencijama u različitim fazama života.

U Republici Srbiji, 2021. godine, broj obolelih od raka grlića materice bio je 1.085, a umrlih 424. Rak grlića materice je četvrti vodeći uzrok obolevanja u ženskoj populaciji (5,6% svih obolelih žena od malignih tumora), iza raka dojke (23,0%), raka pluća i bronha (11,1%) i raka debelog creva (10,5%), a peti vodeći uzrok umiranja (4,7%), iza raka dojke (19,6%), pluća (16,9%), kolona i rektuma (10,5%) i pankreasa (6,2%).

HPV – učestalost i rasprostranjenost kožnih bradavica i RRP-a

Obične bradavice su česte i javljaju se kod 7–12% opšte populacije. Mogu se javiti u svakom životnom dobu, ali se češće javljaju kod dece i adolescenata. Promene nastaju prenosom virusa sa čoveka na čoveka, ali je moguće širenje promena kod iste jedinke sa jednog na drugi deo kože (autoinokulacijom). Osobe sa oslabljenim imunitetom su naročito podložne ovoj infekciji.

Fondacija RRP procenjuje da u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) ima otprilike 20.000 aktivnih slučajeva RRP-a. Prema podacima Centara za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), procene incidencije RRP-a sa maloletničkim početkom su neprecizne, ali se kreću od dva ili manje slučajeva na 100.000 dece mlađe od 18 godina. Još manje se zna o incidenciji RRP-a kod odraslih. Procene incidencije RPP-a kod odraslih kreću se između dva do tri slučaja na 100.000 odraslih u SAD.

HPV – opšte mere prevencije

Opšte preventivne mere imaju za cilj da preveniraju nastanak HPV infekcije. Neke od njih su: uzdržavanje od seksualne aktivnosti; stalno i ispravno korišćenje kondoma; ograničavanje broja seksualnih partnera; izbegavanje ranog stupanja u seksualne odnose; stupanje u seksualne odnose bez uticaja alkohola ili drugih psihoaktivnih supstanci; edukacija o HPV infekciji, načinu prenošenja i merama prevencije. Mada sve ove mere možda neće u potpunosti zaštititi od HPV-a, one mogu smanjiti šanse za dobijanje i prenos HPV-a.

Važno je istaći da kondom možda neće u potpunosti zaštititi od HPV infekcije, jer HPV može inficirati područja koja ne mogu biti pokrivena kondomom.

Treba raditi na edukaciji populacije o važnosti posete ginekologu, pre svega radi stalnog i pravilnog korišćenja kontracepcije (umesto abortusa kao metode kontrole rađanja), obaveznog sprovođenja savetovanja i testiranja na HIV i druge PPI u savetovalištima za dobrovoljno i poverljivo savetovanje i testiranje (DPST), koja su pri zavodima i institutima za javno zdravlje, kao i u studentskoj poliklinici.

Takođe, neophodno je izbegavati direktan kontakt sa lezijama zaražene osobe, ali većina HPV infekcija je asimptomatska ili supklinička tako da većina ljudi sa infekcijom neće imati vidljive lezije. Ne preporučuje se rutinska primena antivirusnih lekova.

HPV – strategija za ubrzanje eliminacije raka grlića materice

Skupština Svetske zdravstvene organizacije (SZO) je usvojila globalnu strategiju za ubrzanje eliminacije raka grlića materice kao javnog zdravstvenog problema. Definicija eliminacije raka grlića materice podrazumeva da zemlja dostigne da broj slučajeva raka grlića materice bude manji od 4 na 100.000 žena godišnje. Da bi se dostigao ovaj broj slučajeva raka grlića materice do kraja 21. veka, SZO je postavila cilj „90–70–90” koji će biti dostignuti do 2030. godine. To znači da je cilj da 90% devojčica u potpunosti bude vakcinisano HPV vakcinom do 15. godine života; da 70% žena bude podvrgnuto skrining testu visokih performansi do 35. godine, i ponovo do 45. godine; i da 90% žena koje su identifikovane sa oboljenjem grlića materice dobijaju terapiju (da se leči 90% žena sa prekancerom i 90% žena sa invazivnim karcinomom). SZO je razvila smernice i alate o tome kako sprečiti i kontrolisati rak grlića materice putem vakcinacije, skrininga i lečenja, kao i kako upravljati invazivnim rakom. SZO radi sa zemljama i partnerima na razvoju i implementaciji sveobuhvatnih programa u skladu sa globalnom strategijom.

HPV – vakcina

Ključna specifična mera prevencije raka grlića materice, kao i drugih malignoma i kondiloma, je vakcina.

Do sada su u SAD licencirane tri HPV vakcine (tabela 1): Cervarix (2009. godine), 2-valentna vakcina (2vHPV) koja je usmerena na HPV tipove 16 i 18; Gardasil (2009. godine), 4-valentna vakcina (4vHPV) usmerena na HPV tipove 6, 11, 16 i 18; i Gardasil 9 (2014. godine), 9-valentna vakcina (9vHPV) koja je usmerena na HPV tipove 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58. Tipovi 16 i 18 čine 66% svih karcinoma grlića materice, dok je pet dodatnih tipova na koje cilja 9-valentna vakcina odgovorno za 15% karcinoma. Tipovi 6 i 11 uzrok su za više od 90% genitalnih bradavica.

	CERVARIX	GARDASIL, SLIGARD	GARDASIL-9
Valentnost	2-valentna	4-valentna	9-valentna
Tipovi	HPV16/18	HPV6/11/16/18	HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58
Adjuvans	ASO4 (0,5 mg aluminijum hidroksid i 50 mikrograma monofosforil lipid A (MPL))	0,225 mg aluminijum hidroksifosfat sulfata	0,5 mg aluminijum hidroksifosfat sulfata
Sistem ekspresije	Sistem ekspresije bakulovirus-ćelija insekata	Kvasac	Kvasac

Antigen za HPV vakcine je L1 glavni kapsidni protein HPV-a, proizveden korišćenjem tehnologije rekombinantne DNK. L1 proteini se samosastavljaju u neinfektivne jedinice koje se nazivaju virusu slične partikule (VLP). L1 proteini se proizvode fermentacijom, korišćenjem kvasca Saccharomices cerevisiae. Tako 9vHPV vakcina sadrži protein kvasca i VLP za devet tipova HPV-a: dva tipa koja izazivaju anogenitalne bradavice (HPV tipovi 6 i 11) i sedam tipova koji mogu izazvati rak (HPV tipovi 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58). Svaka doza 9vHPV vakcine sadrži adjuvans na bazi aluminijum hidroksida koji stimuliše imuni odgovor domaćina i produžava trajanje zaštite. Vakcina ne sadrži antibiotik ili konzervans.

Preporuka u SAD je da se sprovodi rutinska imunizacija u uzrastu između 11 i 12 godina. Uprava za hranu i lekove, u SAD, odobrila je devetovalentnu i četvorovalentnu vakcinu za žene u uzrastu od 9 do 26 godina i za muškarce uzrasta od 9 do 15 godina. Savetodavni komitet za praksu imunizacije preporučuje vakcinu za žene uzrasta 13–26 godina i za muškarce uzrasta 13–21 godina, ukoliko nisu ranije vakcinisani. Vakcina se takođe preporučuje za muškarce koji imaju seksualni odnos sa muškarcima i za imunokompromitovana lica do 26 godina. Vakcine se mogu dati osobama uzrasta od 27 do 45 godina, prema preporuci kliničara. Osobe uzrasta od 27 do 45 godina koje još nisu vakcinisane mogu odlučiti da se vakcinišu protiv HPV-a nakon razgovora sa svojim lekarom o riziku od novih HPV infekcija i mogućim koristima vakcinacije za njih. Vakcinacija protiv HPV-a u ovoj starosnoj grupi je manje efektivna, jer je više ljudi u ovoj starosnoj grupi već bilo izloženo HPV-u. Vakcine nisu licencirane za osobe starije od 45 godina.

HPV – vakcina u Srbiji

U Republici Srbiji se od 2023. godine sprovodi aktivna preporučena imunizacija lica određenog uzrasta protiv HPV infekcije. Preporučena imunizacija protiv HPV-a se sprovodi uz prethodnu pismenu saglasnost lica koje se aktivno imunizuje, odnosno njegovog zakonskog zastupnika. Saglasnost treba da potpiše i roditelj/staratelj ukoliko se vakcinišu lica do 15 godina. Devetovalentna HPV vakcina se preporučuje deci od navršenih devet do navršenih 19 godina života, a prvenstveno učenicima sedmog/osmog razreda osnovne škole, tokom sprovođenja sistematskih pregleda u organizaciji službi za zdravstvenu zaštitu školske dece. Ova vakcina se daje u dve doze, deci uzrasta 9–14 godina u razmaku od šest meseci, a u tri doze (po šemi 0, 2, 6 meseci) za uzrast 15 i više godina. Vakcina se aplikuje intramuskularno, u deltoidnu regiju nadlaktice ili gornju anterolateralnu površinu butine u količini od 0,5 ml. U slučaju da je HPV vakcinacija prekinuta, nema potrebe za ponavljanjem doza. Pre davanja ovih vakcina nije potrebno testiranje na HPV ili HIV. Preporučuje se da se ista HPV vakcina koristi za sprovođenje primarne serije. Ukoliko nije dostupna HPV vakcina koja je prethodno data, bilo koja HPV vakcina može da se koristi za kompletiranje primarne serije da bi se obezbedila zaštita od HPV tipova 16 i 18.

HPV vakcina je visokoimunogena. Više od 98% primalaca razvije odgovor antitela na svaki pokriven tip HPV-a u roku od mesec dana nakon završetka serije vakcina. Do danas, istraživanja su ukazala na visoku efektivnost vakcine (iznad 90%), bez opadanja imuniteta tokom najmanje 12 godina nakon imunizacije. Prethodna infekcija sa jednim tipom HPV-a ne umanjuje efikasnost vakcine protiv drugih HPV tipova vakcine. Vakcina se daje licima bez obzira na njihovu istoriju anogenitalnih bradavica, abnormalni PAPA test ili postojanje prekanceroznih promena. Takođe, davanje HPV vakcine nije u vezi sa započinjanjem seksualne aktivnosti ili podsticanjem rizičnog seksualnog ponašanja.

HPV vakcina – kontraindikacije

Kao i kod drugih vakcina, istorija teške alergijske reakcije (anafilakse) na komponentu vakcine ili nakon prethodne doze je kontraindikacija za davanje preostalih doza vakcine. Dve vakcine, 4vHPV i 9vHPV, se proizvode korišćenjem Saccharomices cerevisiae (pekarskog kvasca) i stoga su kontraindikovane za osobe sa istorijom trenutne preosetljivosti na kvasac. 2vHPV ne treba koristiti kod osoba sa anafilaktičkom alergijom na lateks, jer napunjeni špricevi mogu sadržati lateks na vrhu poklopca.

HPV vakcine se ne preporučuju za upotrebu tokom trudnoće. Ako se utvrdi da je osoba trudna nakon početka serije vakcina, ostatak serije treba nastaviti posle trudnoće. Pre vakcinacije nije potrebno testiranje na trudnoću. Osobe koje doje mogu primiti HPV vakcinu. HPV vakcina se generalno dobro podnosi. Ova vakcina je bezbedna.

HPV vakcina – neželjene reakcije

HPV vakcina se generalno dobro podnosi. Kod 20–90% osoba koje su dobile vakcinu javljaju se lokalne reakcije na mestu injekcije (bol, crvenilo, otok), kod 10–13% temperatura, a anafilaksa je retka, ali se može javiti. Primaoci vakcine prijavili su različite sistemske neželjene događaje nakon vakcinacije, uključujući mučninu, vrtoglavicu, mijalgiju i malaksalost. Međutim, ovi simptomi su se javljali sa sličnom učestalošću među primaocima vakcine i primaocima placeba. Ipak, može da dođe do sinkope (padanje u nesvest), a utvrđeno je da se ona javlja usled psihogene reakcije na iglu. Zbog navedenog, neophodno je da osoba 15 minuta odsedi posle dobijene HPV vakcine.

Zeleno/rezeda traka – simbol podizanja svesti u vezi sa karcinomom raka grlića materice.

Skrining za rano otkrivanje raka grlića materice

Sveobuhvatna kontrola raka grlića materice obuhvata ne samo primarnu prevenciju (edukacija, vakcinacija protiv HPV-a), već i sekundarnu (skrining) i tercijarnu prevenciju (dijagnostika i lečenje) (slika 3). Preporučuje se skrining – PAPA test za sve žene, bez obzira da li su primile ili ne HPV vakcinu, jer vakcina ne sprečava infekcije od svih onkogenih HPV tipova. U Srbiji se, od 2012. godine, sprovodi organizovani decentralizovani skrining za rak grlića materice, PAPA test, koji je besplatan i koji se predlaže svim ženama bez simptoma i znaka bolesti, uzrasta 25 do 64 godine, na svake tri godine (nakon dva negativna nalaza u periodu od godinu dana).

Slika 3. Prirodni tok bolesti i nivoi prevencije (PR – primarna prevencija, SP – sekundarna prevencija, TP – tercijarna prevencija) (Modifikovano prema Gordisu)

Takođe, pored PAPA testa, kojim se analiziraju ćelije cerviksa koje su uzete brisem, koristi se HPV DNK test, kojim se testiraju ćelije cerviksa uzete brisem, na prisustvo bilo kog tipa humanog papiloma virusa.

Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) otkriva se mikroskopskim pregledom ćelija ili tkiva grlića materice koji su dobijeni PAPA testom, biopsijom ili ekscizijom. CIN je prekancerozna bolest uzrokovana perzistentnom HPV infekcijom. Sastoji se od abnormalnih skvamoznih ćelija koje su bile zaražene i transformisane HPV virusom. Patološke promene obično su locirane u delu grlića materice koji se naziva zona transformacije. Patolozi razlikuju CIN1, CIN2 i CIN3 – na osnovu količine epitela koji je zamenjen abnormalnim skvamoznim ćelijama.

CIN1 je skvamozna intraepitelna lezija niskog stupnja (LSIL), odnosno smatra se nekanceroznom bolešću. Obićno, kod većine žena s LSIL-om, imunološki sistem će ukloniti zaražene ćelije i tkivo će se vratiti u normalu bez lečenja. Posle utvrđivanja LSIL-a, treba za šest meseci ponoviti PAPA test. Ako se ponovno vidi LSIL, treba u dogovoru sa lekarom uzeti malu biopsiju, za potvrdu dijagnoze LSIL-a i traženje prekanceroznih i kancerogenih promena. Takođe, u skladu s rezultatima treba odrediti terapiju.

CIN2 i CIN3 su skvamozne intraepitelne lezije visokog stepena (HSIL), a rizik od razvoja raka kod CIN2 je veći nego kod CIN1, ali niži nego kod CIN3. HSIL nije rak, iako pacijentkinje s HSIL-om imaju povećani rizik od razvoja raka grlića materice, tzv. karcinom pločastih ćelija. Nakon dijagnoze HSIL-a, radi se kolonoskopija i sa područja koje izgleda abnormalno uzima se biopsija, radi potvrđivanja dijagnoze HSIL-a. Ćelije zaražene visokorizičnim vrstama HPV-a proizvode velike količine proteina p16, a posebno u slučaju CIN2 i CIN3. Dokazivanje prisustva p16 unutar ćelija, imuhemijskim testom, pomaže u postavljanju dijagnoze CIN2 ili CIN3. Ako ponovljeni pregled potvrdi CIN 2 ili 3, treba započeti sa lečenjem. Tada se primenjuju lokalna destruktivna metoda (krioterapija ili laserska ablacija) ili ekscizijska metoda (konizacija nožem ili laserom, elektrodijatermijska ekscizija i histerektomija). Ovim metodama se uklanjaju abnormalne promene cerviksa, a ostavljaju minimalne ili nikakve posledice na reproduktivni sistem žene.

Otkrivanje i lečenje prekancerogenih promena, otkrivenih kroz dobro organizovane programe skrininga za rak grlića materice, dramatično smanjuju učestalost i smrtnost od raka grlića materice u zemljama gde se ovi program sprovode. Mnoge zemlje sa najvećim opterećenjem raka grlića materice nemaju organizovani skrining za rak grlića materice, jer ovi programi zahtevaju značajne resurse i infrastrukturu.