Skrining program je neophodan za očuvanje našeg zdravlja

Skrining (engl. screening) se definiše kao preliminarno otkrivanje neprepoznatih poremećaja zdravlja u presimptomatskoj fazi bolesti, korišćenjem različitih postupaka koji mogu brzo i lako da se primene. Najveći nedostatak skrining testova je što daju lažno pozitivne i lažno negativne rezultate. Sve osobe koje su skriningom označene pozitivno treba da budu podvrgnute dijagnostičkoj proceduri kako bi se otkrile stvarno pozitivne osobe, odnosno osobe koje zaista imaju dato oboljenje. Znači, skrining test nije dijagnostički test.

Da bi se skrining uveo u praksu, potrebno je da poremećaj zdravlja i skrining test zadovolje određene kriterijume. U Srbiji se sprovodi neonatalni skrining na retke poremećaje zdravlja, kao što su fenilketonurija, hipotireodoza, cistična fibroza pluća i spinalna mišićna distrofija, jer su to oboljenja sa veoma lošom prognozom ukoliko se ne otkriju odmah po rođenju i ukoliko se sa lečenjem ne započne što ranije. Od 2012. godine, u našoj zemlji se sprovodi organizovani skrining za rano otkrivanje vodećih malignih oboljenja: citološki bris grlića materice (Pap test) za rano otkrivanje raka grlića materice za žene uzrasta 25–64 godine, imunohemijski test na okultno krvarenje u stolici (iFOB test) za rano otkrivanje raka debelog creva za žene i muškarce uzrasta 50–74 godine, i mamografija za rano otkrivanje raka dojke za žene uzrasta 50–69 godina.

Skrining za rak grlića materice sprovodi se na svake tri godine, a na svake dve godine za rak dojke i rak kolorektuma. Ginekolozi su odgovorni za sprovođenje skrininga raka grlića materice i dojke, a izabrani lekar u domu zdravlja za rak kolorektuma.

Edukacija stanovništva o važnosti skrininga je ključna preventivna mera koja će doprineti da obuhvat ljudi skriningom bude veći, a samim tim doprineće ranom otkrivanju poremećaja zdravlja što za posledicu ima redukciju umiranja, komplikacija, recidiva i unapređenje kvaliteta života.

Nacionalni program „Srbija protiv raka”

Na osnovu preporuka Svetske zdravstvene organizacije (SZO) i rezultata skrining programa drugih zemalja, Ministarstvo zdravlja Republike Srbije je, uz pomoć stručnih radnih grupa, izradilo program organizovanog skrininga za rak grlića materice, rak dojke i rak kolorektuma u našoj zemlji. Ovi programi su usvojeni od strane Vlade Republike Srbije i objavljeni su kao Uredbe o nacionalnim programima za prevenciju raka grlića materice (2008. godine), raka dojke (2009. godine) i kolorektalnog karcinoma (2009. godine). Uredbom je, 2009. godine, utvrđen Nacionalni program pod nazivom „Srbija protiv raka” i uređeno je sprovođenje zdravstvene zaštite kojom se obuhvataju aktivnosti vezane za prevenciju raka. Ciljevi ovog programa su redukcija broja novoobolelih i umrlih od malignih bolesti, poboljšanje ranog otkrivanja malignih oboljenja, unapređenje dijagnostike i lečenja malignih bolesti, unapređenje kvaliteta života obolelih od malignih bolesti i njihovih porodica, obezbeđivanje odgovarajućeg standarda usluga na svim nivoima zdravstvene zaštite i unapređenje naučnih istraživanja u onkologiji.

Unapređenje Nacionalnog pograma izvršeno je 2012/13. godine uz podršku Evropske unije i projekta „Podrška uvođenju Nacionalnog programa za borbu protiv raka u Srbiji”, stručnog tima saradnika i radne grupe pri Ministarstvu zdravlja. Od decembra 2012. godine Republika Srbija je započela sa postepenim uvođenjem organizovanog decentralizovanog skrininga raka grlića materice, raka dojke i raka debelog creva. Izvršnu ulogu u sprovođenju organizovanog skrininga na području Srbije ima Nacionalna kancelarija za skrining raka pri Institutu za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović Batut“.

Šta je skrining?

Skrining se definiše kao preliminarno otkrivanje neprepoznatih poremećaja zdravlja u presimptomatskoj fazi bolesti, korišćenjem različitih postupaka (fizikalni pregled, laboratorijska procedura, upitnik i dr.) koji mogu brzo i lako da se primene. To znači da se skriningom razdvajaju prividno zdrave osobe, ili osobe koje imaju simptome, ali nisu pod kontrolom zdravstvene službe, na one koje verovatno imaju i one koje verovatno nemaju ispitivani poremećaj zdravlja (slika 1).

Slika 1. Skrining se upoređuje sa sitom (posle skrininga osobe koje su označene pozitvno prikazane su žutom bojom, a negativno – plavom bojom)

© WHO, 1994

Ciljevi skrininga

Cilj skrininga je rano otkrivanje poremećaja zdravlja na čiji se tok i/ili ishod može delovati. Zahvaljujući skriningu koji se sprovodi u asimptomatskoj fazi bolesti može se smanjiti broj umrlih, broj obolelih od težih formi bolesti, komplikacija, recidiva i dr. Najčešće se koriste: mamografija za rano otkrivanje raka dojke, imunohemijski hemokult test za rak debelog creva i Papanikolau test za rano otrkivanje raka grlića materice.

Međutim, cilj skrininga može da bude i identifikacija osoba koje su u povećanom riziku od nastanka bolesti. Identifikovanjem faktora rizika koji mogu da dovedu do nastanka određenog poremećaja zdravlja kod ljudi koji nemaju simptome moguće je, promenom životnih navika, smanjiti ili eliminisati rizike i na taj način sprečiti nastanak poremećaja zdravlja (npr. FINDRISC upitnik – upitnik za procenu rizika od razvoja šećerne bolesti tipa 2 u narednih deset godina pomaže u identifikovanju osoba koje su pod rizikom i omogućava da se redukcijom ili eliminisanjem faktora rizika spreči razvoj dijabetesa, slika 2).

Sprovođenje skrininga u praksi

Inicijator skrining testa je uvek lekar, koji osobu upućuje na skrining informišujući je o svim koristima i rizicima datog skrininga. Nijedan skrining test nikada nije 100 odsto tačan. Odnosno, u praksi, sve osobe koje je skrining test označio pozitivno (npr. pozitivna mamografija) treba da budu podvrgnute „zlatnom standardu” – standardnoj dijagnostičkoj proceduri (npr. biopsiji), radi utvrđivanja da li zaista imaju dato oboljenje – da li su stvarno pozitivne (da li zaista imaju rak dojke). Stvarno pozitivne osobe, tj. osobe koje su skriningom bile označene pozitivno i na osnovu dijagnostičke procedure imaju dato oboljenje, treba da započnu sa odgovarajućom terapijom, a osobe označene skriningom pozitivno, a na osnovu dijagnostičke procedure nemaju dato oboljenje (lažno pozitivne osobe) treba informisati da nemaju dati poremećaj zdravlja (slika 3).

Slika 3. Koraci za izvođenje skrininga u praksi

© Prof. dr Sandra Grujičić

Skrining test nije dijagnostički test

Glavna razlika između skrining testa i dijagnostičkog testa je svrha testa.

Skrining testovi se prvenstveno koriste za rano otkrivanje poremećaja zdravlja u presimptomatskoj fazi bolest ili za identifikovanje osoba u riziku od razvoja određenog poremećaja zdravlja, dok se dijagnostički testovi koriste za utvrđivanje prisustva ili odsustva bolesti.

Skrining testovi se primenjuju na prividno zdravim osobama, a dijagnostički testovi nad osobama koje imaju određene simptome ili kada su lica skriningom označena kao pozitivna. Dijagnostički testovi su složeniji i invazivniji od skrining testova i na osnovu njih se donose odluke o lečenju. Skrining testom se obično obuhvata veliki broj ljudi, što zahteva znatna ulaganja u opremu, kadrove i informacione tehnologije, što može dodatno opteretiti zdravstveni sistem, a pogotovo ako skrining test daje dosta lažno pozitivnih rezultata.

Kriterijumi za uvođenje skrininga

Da bi se skrining uveo u praksu potrebno je da poremećaj zdravlja i skrining test zadovolje određene kriterijume.

Koji su to kriterijumi?

Oboljenja/stanja koja treba podvgnuti skriningu su samo ona koja imaju:

• ozbiljnu prognozu (rak dojke, rak debelog creva, rak grlića materice, dijabetes i dr., ali ne prehlada);

• bolji ishod usled ranijeg otkrivanja (npr. fenilketonurija, ali ne besnilo);

• visoku učestalost presimptomatske faze bolesti koju je moguće otkriti (presimptomatska faza je interval od trenutka kada se bolest može otkriti skriningom do pojave prvih simptoma) i

• izučen prirodni tok (ne koristi se za poremećaje zdravlja koja su spontano izlečiva).

Hipertenzija je primer oboljenja koje zadovoljava sve navedene kriterijume, odnosno treba da bude predmet skrininga (merenje krvnog pritiska). Prvo, u pitanju je bolest sa ozbiljnom prognozom jer je među osobama sa arterijskom hipertenzijom veća smrtnost. Drugo, ranije otkrivanje bolesti i adekvatno lečenje hipertenzije dovode do redukcije obolevanja i umiranja od kardiovaskularnih bolesti. Treće, učestalost hipertenzije u populaciji je visoka, kao i učestalost njene presimptomatske faze, a prirodni tok ovog oboljenja je dobro poznat.

U nekim situacijama nije neohodno da za određeno oboljenje budu ispunjeni svi navedeni uslovi. Tako je, na primer, fenilketonurija retko oboljenje, ali sa veoma lošom prognozom ukoliko se sa lečenjem ne započne što ranije. Kod ovog metaboličkog oboljenja postoji nedostatak enzima – fenilalanin hidroksilaze, koji konvertuje fenilalanin u tirozin. Usled akumulacije fenilalanina i drugih metabolita nastaje ireverzibilno oštećenje mozga i mentalna retardacija. Ishrana bez fenilalanina sprečava razvoj bolesti, pa se smatra da je skrining u ovom slučaju opravdan i pored toga što se tek na svakih 15.000 živorođenih javlja po jedan slučaj fenilketonurije.

Kongenitalna hipotireoza je takođe retko oboljenje, koje se javlja kod 1 : 2.000–4.000 novorođenčadi. Ukoliko se dijagnostikuje kasno, izaziva ozbiljne poremećaje zdravlja deteta. S druge strane, terapijski tretman dijagnostikovane kongenitalne hipotireoze je jednostavan, jeftin i efikasan. To znači da se ranim otkrivanjem hipotiroidizma i adekvatnom terapijom novorođenče razvija normalno, bez mentalne retardacije i postaje produktivan član društva.

U Srbiji, od 1980. godine, neonatalni skrining na fenilketonuriju i hipotireozu su obavezni za svu živorođenu decu (Gatrijev test). Radi sprovođenja ovih skrininga, nekoliko dana posle rođenja deteta uzima se nekoliko kapi krvi iz pete novorođenog deteta na filter-papir, a potom se uzorci šalju u laboratoriju. O rezultatima skrining testa obaveštavaju se samo oni roditelji čija deca su skriningom označena kao pozitivna.

Neonatalni skrining

U Srbiji, od 2021. godine (od 2009. godine u Vojvodini kao pilot-studija, a od 2013. godine u svim porodilištima u Vojvodini), uveden je neonatalni skrining cistične fibroze, autozomnog recesivnog oboljenja, kojim se dokazuju povišene vrednosti proteina tripsinogena (odnosno radi se test imunoreaktivnog tripsinogena).

Cistična fibroza ili mukoviscidoza je jedna od najčešćih bolesti koja se nasleđuje autozomno recesivno. Javlja se kod 1 : 2.500–3.000 novorođene dece. Osim toga, velika je učestalost heterozigotnih nosilaca u opštoj populaciji koja se kreće od 4 do 5 odsto. Nastaje zbog mutacija u genu CFTR koji se nalazi na hromozomu 7. Ovaj gen je odgovoran za stvaranje proteina koji reguliše transport hlorida i natrijuma kroz ćelijske membrane. Osnovna karakteristika cistične fibroze je stvaranje gustog, lepljivog sekreta i to najčešće u disajnim putevima, pankreasu, crevima, jetri, reproduktivnom sistemu i znojnim žlezdama. Dugoročni izgledi za ljude sa cističnom fibrozom dramatično su se poboljšali poslednjih godina, uglavnom zahvaljujući napretku u lečenju. Danas mnogi ljudi sa ovom bolešću dožive četrdesete i pedesete godine, a u nekim slučajevima žive i duže.

Od 14. septembra 2023. godine sprovodi se skrining novorođene dece na spinalnu mišićnu distrofiju (SMA). Tako se Srbija nalazi među samo dvadeset zemalja sveta u kojima se jedino sprovodi neonatalni skrining na SMA i gde su obezbeđena najmanje tri najsavremenija leka za SMA.

Kod SMA dolazi do gubitka nervnih ćelija (motoneurona), koji omogućavaju pokrete mišića. Jednom izgubljeni, motorni neuroni ne mogu biti regenerisani. Bolest dovodi do progresivne atrofije mišića, gubljenja funkcija, paralize i smrti. Jedno u 10.000 novorođenčadi se rodi sa SMA. Nosioci recesivnih gena su potpuno zdravi i ne znaju da poseduju taj gen. Jedan u 40 do 60 ljudi je nosilac gena za SMA. Ukoliko se SMA ne leči, vodi ozbiljnim poremećajima motornih funkcija deteta i smrti. Ako bi se sa terapijom započelo što pre, nakon samog rođenja, dete bi moglo da ima normalan život i razvoj, bez komplikacija koje ova bolest nosi.

Takođe se sprovodi skrining nosioca (engl. screening carrier) koji predstavlja jednu vrstu genetskog testiranja koji proverava da li osoba koja je trudna ili namerava da zatrudni nosi gene za specifične genetske poremećaje. Ovo testiranje omogućava ljudima da procene rizik od prenošenja određenih genetskih stanja na svoju decu.

Kriterijumi koje treba da ima skrining test

Svaki skrining test, da bi se primenio u praksi, mora da ima zadovoljavajuću validnost, pozitivnu i negativnu prediktivnu vrednost, mora da bude pouzdan, jednostavan za izvođenje (ne moraju da ga izvode lekari), bezbedan (minimalni neželjeni efekti, jer se izvodi na zdravim osobama), jeftin (da bi mogao masovno da se primenjuje) i što manje neugodan (što više prihvatljiv od strane zdravih osoba).

Validnost skrining testa je sposobnost testa da korektno klasifikuje ispitanike na osobe sa i bez oboljenja. Validnost ima dve komponente: specifičnost i senzitivnost. Senzitivnost skrining testa se definiše kao sposobnost testa da korektno identifikuje obolele, a specifičnost kao sposobnost testa da korektno klasifikuje one koji nemaju oboljenje. Postoji inverzan odnos između senzitivnosti i specifičnosti. Ako se poveća senzitivnost, spuštanjem granične vrednosti, dolazi do smanjenja specifičnosti i obrnuto. Ujedno, od izbora granične vrednosti zavisi broj lažno pozitivnih i negativnih rezultata testa.

Za visoku senzitivnost testa obično se opredeljujemo kada je oboljenje sa ozbiljnom prognozom, a razvoj bolesti se može sprečiti ako se rano otkrije (fenilketonurija), kada bolest ima tendenciju brzog i lakog širenja (gonoreja, sifilis), kada je u pitanju retko oboljenje ili kada su postupci za postavljanje dijagnoze jeftini i bez rizika (hipertenzija). Nasuprot tome, skrining test treba da ima visoku specifičnost kada je u pitanju oboljenje sa velikom učestalošću javljanja (dijabetes), kada je naknadna dijagnostička procedura skupa i rizična ili kada se skrining sprovodi u celoj populaciji ili u njenom većem delu.

Prediktivna vrednost skrining testa može biti pozitivna i negativna. Pozitivna prediktivna vrednost predstavlja verovatnoću da osoba koja je skriningom označena kao pozitivna zaista ima dato oboljenje, a negativna – verovatnoću da osoba označena skriningom kao negativna zaista nema dato oboljenje.

Pouzdanost (ponovljivost, reproducibilnost) skrining testa je sposobnost testa da daje iste rezultate pri ponovljenim ispitivanjima. Ona zavisi od predmeta merenja, mernog instrumenta, unutarispitivačkih i međuispitivačkih variranja.

Granična vrednost skrining testa

U praksi, predmet skrininga mogu da budu dihotomne (da/ne) ili kontinuirane varijable (krvni pritisak, nivo šećera u krvi i dr.). Za sve kontinuirane varijable važno je odrediti graničnu vrednost na osnovu koje će rezultati skrining testa koji se nalaze iznad nje biti označeni kao pozitivni, a oni ispod kao negativni. Pri određivanju granične vrednosti, potrebno je poznavati distribuciju biološkog parametra koji se skriningom određuje. Na primer, ako analiziramo distribuciju ispitanika prema veličini infiltrata posle aplikovane tuberkulinske probe, možemo uočiti da se veličina infiltrata kod većine ispitanika kreće oko 0 mm ili oko 20 mm. Ovakva bimodalna distribucija ispitivanog parametra omogućava lakše razdvajanje ispitanika na one koji su bez iskustva za tuberkulozu – induracija oko 0 mm i one sa ranijim iskustvom za tuberkulozu – induracija oko 20 mm. Važno je uočiti da se i kod bimodalne distribucija jedan mali broj osoba nalazi u zoni preklapanja (siva zona).

Međutim, većina bioloških parametara ima un imodalni, a ne bimodalni tip distribucije (npr. sistolni i dijastolni krvni pritisak). Pošto ne postoji jasna granica između osoba sa hipertenzijom i bez hipertenzije, potrebno je prvo da odredimo graničnu vrednost (cut off level) na osnovu koje će sve osobe sa sistolnim (i/ili dijastolnim) krvnim pritiskom iznad date vrednosti biti označene kao verovatno bolesne (hipertoničari), a one sa sistolnim (i/ili dijastolnim) pritiskom ispod te vrednosti kao verovatno zdrave (normotenzivne osobe).

U odsustvu jasne granične vrednosti, hipertenzija se može pragmatično definisati kao nivo krvnog pritiska na kojem postoje dokazi iz opservacionih i eksperimentalnih studija da terapijske intervencije smanjuju broj kardiovaskularnih događaja (srčanog udara, moždanog udara i dr.). S druge strane, pošto osnovni dokazi sugerišu da nema efekta praga i da postoji kontinuirana povezanost između krvnog pritiska i mortaliteta do 115/75 mm Hg, moglo bi se tvrditi da bi se definicija mogla zasnivati na pragu na kojem postoji ova prognostička povezanost sa umiranjem.

Međutim, 2017. i 2018. godine objavljene su nove smernice za hipertenziju Američkog udruženja za srce/Američkog kardiološkog koledža (AHA/ACC) i Evropskog kardiološkog društva/Evropskog društva za hipertenziju (ESC/ESH), koje su donete na osnovu odluka eksperata prema relevantnim dokazima. Prema američkim smernicama, hipertenzija je definisana vrednostima krvnog pritiska ≥130/80 mmHg, a prema evropskim smernicama su to vrednosti ≥140/90 mmHg.

Vrste skrining testova

Skrining testovi mogu da budu masovni, selektivni, oportunistički i multipli (multifazni).

Masovni skrining se izvodi na celokupnoj populaciji ili njenom većem delu (mamografija, fluorografisanje, Papanikolau test i dr.).

Selektivni skrining se primenjuje na jasno definisanoj grupi ljudi koja je pod povećanim rizikom od nekog oboljenja (članovi porodice sa urođenom hiperlipidemijom, radnici u industriji azbesta i dr.), ili čije oboljenje može da dovede do tragičnih posledica, npr. mentalna nestabilnost vojnih lica.

Oportunistički skrining se ograničava na osobe koje posećuju lekara iz nekog drugog razloga, nevezano od predmeta skrininga (npr. osobama koje se leče od osteoporoze određuje se prostata specifični antigen).

Multipli skrining predstavlja istovremenu primenu više skrining testova i može da bude sekvencijalni i simultani (palpatorni pregled dojke i mamografija, određivanje glikemije našte i test opterećenja glikozom).

Organizovani skrining u Srbiji za vodeće malignome

Organizovani skrining testovi koji se sprovode u našoj zemlji su: citološki bris grlića materice (Pap test) za rano otkrivanje raka grlića materice za žene uzrasta 25–64 godine, imunohemijski test na okultno krvarenje u stolici (iFOB test) za rano otkrivanje raka debelog creva za žene i muškarce uzrasta 50–74 godine, i mamografija za rano otkrivanje raka dojke za žene uzrasta 50–69 godina.

Za sva tri programa skrininga teži se da se obuhvati najmanje 75 odsto ciljne populacije. Skrining za karcinom grlića materice sprovodi se na svake tri godine, za karcinom dojke i kolorektalni karcinom na svake dve godine. Za sprovođenje organizovanog skrininga raka grlića materice i dojke odgovoran je ginekolog, a za rak kolorektuma izabrani lekar, doktor medicine u domu zdravlja. Tumačenje mamografskih snimaka vrši se dvostruko, od strane dva nezavisna obučena doktora medicine, specijalista radiologije, dok u programu organizovanog skrininga kolorektalnog karcinoma tumačenje FOB testova vrše edukovani laboratorijski tehničari i medicinska sestra u laboratoriji doma zdravlja. Sve osobe koje su u ovim skrining testovima označene pozitivno, moraju da prođu dijagnostičku proceduru (za rak dojke – biopsija, za rak debelog creva – kolonoskopija, za rak grlića materice – biopsija).

Ključni akteri organizovanog skrininga u našoj zemlji su: domovi zdravlja, instituti i zavodi za javno zdravlje, zdravstvene ustanove sekundarnog i tercijarnog nivoa, Republički fond za zdravstveno osiguranje i Ministarstvo zdravlja. Dom zdravlja je nosilac i izvodilac programa skrininga na teritoriji za koju je osnovan. Dom zdravlja formira tim za koordinaciju skrininga, čiji je član i predstavnik regionalnog instituta/zavoda za javno zdravlje. Nadležni institut/zavod za javno zdravlje obavlja koordinaciju sprovođenja skrininga (formira tim za koordinaciju skrininga, koordinira i organizuje domove zdravlja i lokalnu zajednicu u cilju edukacije, motivacije i povećanja odziva lokalnog stanovništva na skrining, pruža pomoć pri izradi akcionih planova za sprovođenje skrininga u domovima zdravlja, prikuplja i ažurira podatke iz ustanova u kojima se sprovodi skrining – domovi zdravlja, bolnice – prema jedinstvenom obrascu, obrađuje te podatke i u vidu izveštaja prosleđuje ih jednom mesečno Kancelariji za prevenciju malignih bolesti). Dom zdravlja priprema godišnji izveštaj o sprovedenom organizovanom skrining programu i dostavlja ga Kancelariji za prevenciju malignih bolesti.

U okviru organizovanog skrininga prvo se definiše ciljna grupa na osnovu liste osiguranika Republičkog zavoda za zdravstveno osiguranje i ostalih građana, pri čemu se poštuje Zakon o zaštiti podataka o ličnosti. Skriningu se ne podvrgavaju lica koja se leče od malignog oboljenja za koji se sprovodi skrining, koja su u terminalnoj fazi bolesti usled nekog drugog oboljenja ili koja ne mogu da obole od date bolesti. Spisak ciljne populacije i plan pozivanja za skrining pripremaju tim za koordinaciju skrininga raka u domu zdravlja i nadležni instituti/zavodi za javno zdravlje. Neophodno je omogućiti testiranje i van radnog vremena zbog zaposlenih. Lica koja se ne odazovu na prvi poziv, ponovo se pozivaju u razmaku ne većem od šest meseci. Pozivno pismo potrebno je da sadrži poziv na skrining, telefon doma zdravlja, da bi se zakazao termin za testiranje, i informativni liflet. U slučaju da kontakt nije uspostavljen ni posle šest meseci, dom zdravlja sprovodi neposredno pozivanje uz pozivno pismo. Ako se posle neposrednog pozivanja ne uspostavi kontakt, ta osoba se ponovo poziva u sledećem ciklusu skrininga.

Učesnici skrininga potvrđuju učešće i termin testiranja telefonom, SMS-om, imejlom ili lično. Navedenog datuma osoba se sa pozivnim pismom javlja nadležnoj službi doma zdravlja. Zaduženi zdravstveni radnik je prihvata, uzima pozivno pismo, obavi evidentiranje i upućuje u odgovarajuću ambulantu određenu za skrining. Osoba potom potpisuje informisani pristanak za učešće u skriningu. Ukoliko je rezultat posle sprovedenog skrining testa negativan, osoba se o rezultatu testa može obavestiti telefonski, a u domu zdravlja može da preuzme pismeni izveštaj. Sve osobe sa pozitivnim nalazom pozivaju se u periodu ne dužem od tri nedelje i predlažu im se dalje dijagnostičke procedure po preporukama vodiča dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje datog malignog tumora.

Evaluacija skrining programa

Uvođenjem svakog skrining programa neophodno je sagledati korist koju imaju osobe koje su podvrgnute datom skriningu. Procena efektivnosti skrining programa sprovodi se pomoću operacionih mera (broj ljudi koji je podvrgnut skriningu, procenat ciljne populacije koja je podvrgnuta skriningu, određivanje prevalencije presimptomatske faze bolesti, ukupna cena skrininga, cena po svakom otkrivenom obolelom slučaju, procenat pozitivno označenih osoba u skrining testu koji je podvrgnut dijagnostičkoj proceduri, pozitivna prediktivna vrednost skrining testa) i mera ishoda (porast procenta slučajeva otkrivenih u ranoj fazi bolesti, povećanje dužine preživljavanja, opadanje letaliteta, opadanje učestalosti komplikacija, smanjenje učestalosti recidiva i metastaza, poboljšanje kvaliteta života).

Procena efektivnosti skrining programa

Za procenu efektivnosti skrining programa mogu se koristiti opservacione i eksperimetalne studije. Ovde će biti stavljen akcenat na procenu efektivnosti mamografije. Mamografija, kao skrining test, ima za cilj da smanji smrtnost od raka dojke kroz rano otkrivanje raka dojke. Prognoza raka dojke je znatno bolja kada se bolest dijagnostikuje u ranoj fazi zahvaljujući skriningu.

Nekoliko randomizovanih kliničkih studija sprovedenih u drugoj polovini prošlog veka pokazale su smanjenje mortaliteta od raka dojke kao rezultat primene mamografije. Randomizovana klinička studija, studija Šapiroa i saradnika iz 1963. godine, ispitala je da li mamografija smanjuje smrtnost od raka dojke kod žena starosti od 40. do 64. godine. Približno 62.000 žena je randomizirano u eksperimentalnu i kontrolnu grupu (po oko 31.000 u svakoj grupi). Ženama u eksperimentalnoj grupi je ponuđena mamografija, a kontrole su dobijale uobičajenu medicinsku negu. Rezultati istraživanja su pokazali da je letalitet od raka dojke bio veći u kontrolnoj (40%) nego u eksperimentalnoj grupi (29%) posle pet godina praćenja. Potom su Šapiro i saradnici podelili eksperimentalnu grupu na one žene koje su prihvatile i one koje su odbile skrining. Ova podela je urađena jer su u eksperimentalnoj grupi bile žene sa smrtnim ishodima koje su odbile skrining. U eksperimentalnoj grupi kod žena koje su odbile skrining letalitet je bio 35%, a kod onih koje su bile podvrgnute skriningu 23%.

Paralelno sa naporima da se mamografija primenjuje širom sveta, nove opcije lečenja za žene sa uznapredovalim stadijumom raka dojke su uvedene tokom poslednje dve decenije, što je dovelo do poboljšanja preživljavanja, posebno za uznapredovale stadijume bolesti bez udaljenih metastaza. Shodno tome, smanjenje smrtnost od raka dojke zbog skrininga moglo bi biti niže da su ova istraživanja sprovedena danas. Međutim, tehnike mamografije su takođe poboljšane, tako da je sadašnja osetljivost tehnika snimanja dovela do većeg smanjenja umiranja u poređenju sa ranijim ispitivanjima. S obzirom na to da randomizovane kliničke studije koje upoređuju efektivnost mamografije u dve grupe ispitanika, one koje su sa i bez skrininga, nisu više etičke, analiza opservacionih podataka je jedina opcija za dobijanje uvida u efektivnost mamografije kao skrininga u trenutnim uslovima. Nekoliko velikih opservacionih studija je sprovedeno o efektivnosti mamografskog skrininga i potvrdilo je smanjenje smrtnosti od raka dojke.

U metaanalizi klinički randomizovanih studija (dr Hajdi Nelson i saradnici, 2016. godine) o efektivnosti skrininga raka dojke, uočeno je da je relativni rizik (RR) umiranja od raka dojke 0,92 za žene starosti od 39 do 49 godina (95% CI, 0,75 do 1,02) (9 studija; 3 prevenirana smrtna ishoda na 10.000 žena tokom 10 godina); 0,86 za one od 50 do 59 godina (CI, 0,68 do 0,97) (7 studija; 8 preveniranih smrtnih ishoda na 10.000 žena tokom 10 godina); 0,67 za one od 60 do 69 godina (CI, 0,54 do 0,83) (5 studija; 21 preveniran smrtni ishod na 10.000 žena tokom 10 godina); i 0,80 za one od 70 do 74 godine (CI, 0,51 do 1,28) (3 studije; 13 preveniranih smrtnih ishoda na 10.000 žena tokom 10 godina). Smanjenje rizika je od 25 do 31 odsto za žene starosti od 50 do 69 godina u opservacionim studijama gde je korišćena mamografija. Umiranje od svih uzroka smrti nije smanjeno skriningom. Uznapredovali rak dojke smanjen je kod žena starosti 50 ili više godina (RR, 0,62 [CI, 0,46 do 0,83]) (3 studije), ali ne i kod žena starosti od 39 do 49 godina (RR, 0,98 [CI, 0,74 do 1,37]) (4 studije); manje studija podržava ovaj ishod.

Prema Grimu i saradnicima (2022. godina), prednosti i rizici skrininga raka dojke razlikuju se po godinama, što bi trebalo da utiče na zajedničke diskusije o donošenju odluka po pitanju mamografije. U poređenju sa starijim ženama, žene starosti od 40 do 49 godina imaju manji rizik od raka dojke, ali tipovi raka dojke koji se razvijaju često su agresivniji i sa lošijom prognozom. Primarna prednost skrininga za žene u četrdesetim godinama su smanjenje smrtnosti od raka dojke, redukcija godina života izgubljenih usled prevremenog umiranja zbog raka dojke i ranije otkrivanje raka što redukuje otkrivanje težih formi bolesti i skraćuje lečenje. U poređenju sa starijim ženama, rizici mamografije kod žena starosti od 40 do 49 godina uključuju više lažno pozitivnih rezultata i biopsija, kao i prolaznu anksioznost. Zabrinutost u vezi sa malignitetom izazvanim zračenjem i preteranim dijagnostikovanjem je minimalna u ovoj starosnoj grupi. Kraće vreme trajanja raka dojke kod žena starosti od 40 do 49 godina favorizuje kraće intervale skrininga (na godinu dana). Ove informacije bi trebalo da pomognu u donošenju odluka da li žena ovog uzrasta treba da bude podvrgnute mamografiji. Za sve žene uzrasta 50–74 godine preporučuje se mamografija na svake dve godine.

Procena koristi od skrininga može da bude pod uticajem pristrasnosti

Pri evaluaciji skrining programa, različite pristrasnosti (engl. bias) mogu da utiču na odstupanje zaključaka od istine. Pristrasnosti koje mogu da utiču na procenu efektivnosti skrining programa su: pristrasnost izbora, polazišna pristrasnost, pristrasnost usled različite dužine trajanja bolesti i informativna pristrasnost.

Pristrasnost izbora nastaje pri pogrešnom izboru populacije koja će biti podvrgnuta skriningu. Ova pristrasnost je uslovljena uključivanjem dobrovoljaca u skrining program (volonterska pristrasnost; engl. volunteer bias). Istraživanja pokazuju da su dobrovoljci zdraviji i da se savesnije pridržavaju medicinskih preporuka u odnosu na druge ispitanike, što znači da ove osobe imaju bolju prognozu nezavisno od skrininga. S druge strane, postoji mogućnost da se neke osobe jave za učešće u skriningu jer imaju veći rizik od nekog oboljenja, što znači da ove osobe imaju lošiju prognozu nezavisno od skrininga. Kod pristrasnosti izbora nikada ne možemo proceniti u kom pravcu ona deluje i kako može da utiče na rezultate skrininga.

Pristrasnost usled različite dužine trajanja bolesti (engl. length bias) može da nastane zato što je verovatnoća otkrivanja oboljenja skriningom u zavisnosti od dužine trajanja presimptomatske faze bolesti. Klinička faza bolesti može biti različita među obolelima od iste bolesti. Neki pacijenti sa rakom kolona mogu da umru veoma brzo posle dijagnoze oboljenja, dok drugi mogu da žive više godina. Istraživanja pokazuju da je duga klinička faza bolesti u vezi sa dugom presimptomatskom fazom i obrnuto.

Što je duža presimptomatska faza, to je veća verovatnoća da će se bolest otkriti skriningom. Npr. ako se osobe podvrgavaju skriningu jedanput godišnje, a presimptomatska faza bolesti traje 24 časa, jasno je da se većina obolelih neće otkriti. Međutim, ako presimptomatska faza traje jednu godinu, onda će i većina obolelih biti detektovana. To znači da skrining vodi selektivnoj identifikaciji onih slučajeva koji imaju dužu presimptomatsku fazu bolesti pa je samo prividno efektivan.

Polazišna pristrasnost (engl. lead time bias) je vezana za precenjivanje vremena preživljavanja i može da nastane usled pomeranja polazne tačke za određivanje preživljavanja unazad. Na slici 3 analizirana je dužina preživljavanja za četiri obolele osobe. Prva zadebljana linija pokazuje koliko je osoba A živela od momenta dijagnostikovanja klinički manifestne bolesti do smrti. Druga zadebljana linija pokazuje da je kod osobe B ranije postavljena dijagnoza zahvaljujući skriningu, ali da je osoba umrla u isto vreme kada i osoba A. Preživljavanje osobe B je očigledno samo prividno duže – pacijent nije imao nikakvu korist od skrininga jer smrt nije ni sprečena ni odložena. Kod osobe C i D korist od skrininga je jasna. Ranije otkrivanje bolesti je odložilo, odnosno preveniralo smrtni ishod.

Slika 3. Mogući ishodi skrining programa

© Prof. dr Sandra Grujičić

Pristrasnost usled preteranog dijagnostikovanja (engl. overdiagnosis bias) označava preterano otkrivanje osoba sa abnormalnostima koje nikada neće prouzrokovati štetu, neće napredovati, mogu napredovati suviše sporo da bi izazvale simptome ili štetu tokom preostalog životnog veka osobe. Ove osobe i bez lečenja bolesti imaju dobru prognozu (odnosno dato oboljenje se nikada kod njih neće klinički ispoljiti). Na ovaj način se precenjuje značaj skrininga – dobija se lažan utisak dužeg preživljavanja osoba sa određenim oboljenjem jer su uključene i osobe kod kojih se abnormalnosti nikada neće klinički manifestovati.

Pretereno dijagnostikovanje ima više uzroka. Glavni uzrok preteranog dijagnostikovanja je upotreba sve osetljivijih dijagnostičkih testova (npr. otkrivanje karcinoma prostate koji nije opasan po život primenom prostata specifičnog antigena, malog papilarnog karcinoma štitaste žlezde ultrazvukom, ili benignih adenokortikalnih adenoma – incidentaloma kompjuterizovanom tomografijom koji ne izazivaju hipersekreciju, itd.).

Takođe, nedovoljno poznavanje prirodnog toka bolesti može doprineti preteranoj dijagnozi. Npr. sve češće se otkrivaju indolentni, spororastući, odnosno sporo progresivni maligni tumori. Ovo je u suprotnosti sa pretpostavkom o jedinstvenoj, urednoj i postepenoj progresiji karcinoma na kojoj se skrining zasniva.

Prekomerna dijagnoza može da bude i posledica tendencije da se proširi definicija stanja koja zahtevaju lečenje (npr. snižavanje praga krvnog pritiska da bi se definisala hipertenzija ili prehipertenzija, dijabetes, preddijabetes ili gestacijski dijabetes, itd.). Upotreba relativnog, a ne apsolutnog rizika, povećava rizik od ovih stanja i daje preoptimističan utisak o stepenu smanjenja rizika koji se može očekivati od skrininga i lečenja ovih stanja.

Glavna i najgora posledica prekomerne dijagnoze je preterano lečenje. Po definiciji, lečenje indolentne bolesti ne donosi nikakvu korist, ali može prouzrokovati štetu, stvara troškove i troši resurse. Ovo je posebno važno za skrining koji, za razliku od drugih medicinskih intervencija, cilja na zdrave osobe, već izložene drugim neželjenim efektima skrininga, kao što su lažno pozitivni rezultati. Bez obzira na to, prekomerno lečenje sveprisutno pomera pažnju i korišćenje nege sa onih koji su najteže bolesni. Još jedna nedovoljno prepoznata posledica prevelike dijagnoze je psihološka patnja zbog nepotrebnog etiketiranja ljudi sa doživotnom dijagnozom.