Razlike između raka pluća pušača i nepušača: faktori rizika, genetske mutacije, klinička slika, dijagnoza, skrining i lečenje

U ovom tekstu prikazane su specifičnosti raka pluća kod nepušača, koji čini 15–20 odsto svih slučajeva raka pluća širom sveta. Opisane su razlike između raka pluća pušača i nepušača po pitanju faktora rizika, kliničke slike, genetskih mutacija, dijagnoze, skrininga i lečenja, a sve u želji da se obezbedi što bolje preživljavanje i kvalitet života nepušača s rakom pluća.

Najvažnije činjenice o raku pluća

Širom sveta, rak pluća kod nepušača (definisano kao osobe koje su pušile manje od 100 cigareta tokom života) čini 15–20 odsto svih slučajeva raka pluća. Kod nepušača, rak pluća je obično adenokarcinom (˃80 odsto), dok su druge vrste tumora (karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni i sitnoćelijski karcinom pluća) izuzetno retke.

Glavni faktor rizika za nastanak raka pluća kod pušača je duvan, a kod nepušača vodeći faktori rizika su izloženost radonu u domaćinstvu, izloženost pasivnom pušenju, zagađenom vazduhu, profesionalna izloženost azbestu i pozitivna porodična anamneza za rak pluća kod člana porodice prvog stepena. Kod nepušača s rakom pluća češće su terapeutski ciljane genomske varijante (EGFR mutacije ili preuređenja ALK gena), nego kod pušača s rakom pluća. Međutim, opterećenje tumorskim mutacijama (broj somatskih mutacija u tumorskoj ćeliji) manje je kod nepušača s rakom pluća (0–3 mutacije/megabaza – Mb) nego kod pušača s rakom pluća (0–30 mutacija/Mb).

Klinička slika raka pluća kod nepušača i pušača je slična – hripanje, bol u grudima, dispneja, hemoptizija, ili simptomi koji se mogu pripisati metastazama. Ključni je problem kasno dijagnostikovanje raka pluća kod nepušača, jer se često otkriva slučajno i u uznapredovalom stadijumu. Trenutno se u većini zemalja sveta ne preporučuje skrining raka pluća kompjuterizovanom tomografijom niskih doza za nepušače. Lečenje zavisi od stadijuma bolesti, statusa performansi i molekularnih karakteristika tumora. Kod raka pluća nepušača neophodno je detaljno sekvenciranje tkiva tumora. Ako postoje genomske promene, sprovodi se lečenje ciljanom terapijom, kao što su inhibitori tirozin kinaze (npr. osimertinib ili lorlatinib). Medijana preživljavanja kod nepušača sa uznapredovalim ne-sitnoćelijskim karcinomom pluća (stadijum III b ili viši) i delotvornim genomskim promenama može biti duže od tri do pet godina. Preživljavanje bez ovih genomskih promena (tj. divlji tip) značajno je poboljšano uvođenjem imunoterapije, te medijana preživljavanja često prelazi dve godine (dok je u ranijoj eri hemioterapije bila oko jedne do dve godine).

Rak pluća – statistika

Globalno, rak pluća je vodeći uzrok obolevanja i umiranja među svim malignomima. Godišnje uzrokuje oko 2,5 miliona novoobolelih i 1,8 miliona smrtnih ishoda u 2022. godini. Odgovoran je za skoro jedan od osam (12,4 odsto) karcinoma dijagnostikovanih širom sveta, i jedan od pet (18,7 odsto) smrtnih slučajeva od raka.

Među muškarcima, rak pluća je najčešće dijagnostikovan rak u 33 zemlje i vodeći uzrok smrti od raka u 89 zemalja. Najveće stope incidencije primećene su u regionu istočne Azije kod muškaraca, zatim u Mikroneziji/Polineziji i Istočnoj Evropi, a najviša nacionalna stopa među muškarcima širom sveta procenjena je u Turskoj. Među ženama, rak pluća je vodeći uzrok smrti od raka u 23 zemlje, uključujući Kinu i Sjedinjene Američke Države. Po regionima sveta, veće stope incidencije primećene su u Severnoj Americi, Istočnoj Aziji i Severnoj Evropi, s najvišom nacionalnom stopom procenjenom u Mađarskoj. Incidencija i mortalitet raka pluća u velikoj meri odražavaju fazu epidemije duvana u zemljama gde je ova navika usvojena. Među muškarcima, smanjenje prevalencije pušenja dovelo je do pada stopa obolevanja od raka pluća u nekoliko zemalja s visokim prihodima, u kojima je pušenje prvi put ustanovljeno (npr. Ujedinjeno Kraljevstvo i Sjedinjene Američke Države). Trend pušenja kod žena oponaša onaj koji je ranije viđen kod muškaraca, i značajno varira u zavisnosti od regiona.

Međutim, duvan ostaje glavni uzrok raka pluća, a bolest se u velikoj meri može sprečiti efikasnim politikama i propisima o kontroli duvana. Gredner i dr. ilustrovali su veliki potencijal sveobuhvatne primene politika kontrole duvana u smanjenju tereta bolesti u široj Evropi, sa preko 1,6 miliona slučajeva raka pluća koji se mogu sprečiti tokom perioda od 20 godina sprovođenjem politika kontrole duvana na najvišem nivou.

Iako je pušenje dominantan uzrok raka pluća, značajan procenat slučajeva (15–20 odsto) javlja se kod nepušača. Nepušači se definišu kao lica koja su pušila manje od 100 cigareta tokom života, a uzrok raka pluća može biti povezan s faktorima kao što su starost, zagađenje vazduha, pasivno pušenje, izloženost radonu, izloženost azbestu itd.

Ovaj tekst razmatra epidemiološke i kliničke karakteristike, faktore rizika, molekularne i genetske karakteristike, skrining, dijagnozu, lečenje i prognozu raka pluća kod pušača i nepušača, jer je uočeno da je prisutna pogrešna percepcija da je rak pluća gotovo uvek uzrokovan pušenjem, što vodi kasnom dijagnostikovanju raka pluća kod nepušača.

Demografske i geografske razlike

Globalno, rak pluća kod nepušača dominantno se češće javlja kod žena nego kod muškaraca. Procenjuje se da žene nepušači čine većinu (približno 50–70 odsto) svih slučajeva raka pluća kod nepušača. Ova nejednakost je još izraženija u Aziji, gde žene koje nikada nisu pušile čine oko 60–80 odsto svih slučajeva raka pluća kod nepušača. Podaci iz SAD potvrđuju ovu razliku po polu, pokazujući da je učestalost raka pluća kod nepušača značajno veća kod žena nego muškaraca. U SAD, nepušači čine oko 19 odsto svih slučajeva raka pluća dijagnostikovanih kod žena, u poređenju s približno 9 odsto kod muškaraca. Varijacije po polu zabeležene su širom kontinenata i sugerišu da osnova kancerogeneze kod nepušača nije vođena pušenjem, nego nekim drugim faktorima koje treba ispitati.

Bela traka-podizanje svesti o raku pluća – Shutterstock.com

Faktori rizika

Rak pluća kod nepušača (LCINS) najčešće se definiše kao pojava kod osoba koje su tokom života popušile manje od 100 cigareta, i sve više se posmatra kao zaseban onkološki entitet. Iako je pušenje duvana dominantan faktor rizika za nastanak raka pluća kod pušača, neophodno je ispitati faktore rizika kod nepušača. Faktori koji se mogu dovesti u vezu s rakom pluća kod nepušača su:

• Izloženost radonu u domaćinstvu je vodeći uzrok raka pluća kod nepušača. Procenjuje se da je godišnje odgovoran za oko 2.900 smrtnih slučajeva usled raka pluća kod osoba koje nikada nisu pušile u SAD. Radon je prirodni radioaktivni gas bez boje i mirisa, nastao raspadanjem uranijuma u zemljištu i stenama. Akumulira se u zatvorenim prostorima, posebno u podrumima i prizemljima.
• Pasivno pušenje je definitivan kancerogen, koji povećava rizik od raka pluća kod nepušačа за 20–30 odsto. Osobe izložene pasivnom pušenju imaju za 1,24 puta veći rizik od raka pluća.
• Zagađenje vazduha, odnosno izloženost finim česticama (PM2.5), povezano je s većim rizikom od raka pluća, pri čemu povećanje PM2.5 za 10μg/m3 može uticati za oko 14 odsto na povećanje incidencije ili mortaliteta od raka pluća na globalnom nivou.
• Profesionalna izloženost karcinogenima (azbestu, izduvnim gasovima dizelskih vozila, teškim metalima, arseniku, hromu i itd.) na radnom mestu, značajan je faktor rizika i kod nepušača.
• Rak pluća kod nepušača povezan je i sa genetskom predispozicijom. Na primer, genetske varijante u lokusu CLPTM1L-TERT na hromozomu 5p15.33 povezane su s većim rizikom od raka pluća kod nepušača evropskog porekla.
• Stečene genetske mutacije (driver mutations) kod nepušača često uključuju specifične genetske promene koje nisu povezane s pušenjem. Najčešće su to mutacije u genima kao što su:
  • EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
  • ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
  • ROS1 i BRAF.

Ove mutacije (poznate kao „vođene mutacije”) dovode do nekontrolisanog rasta ćelija i ključne su za usmeravanje ciljane terapije nakon dijagnoze.

• Uloga polnih hormona, prvenstveno estrogena, u razvoju i progresiji raka pluća, posebno kod žena, postaje sve važnija tema u onkologiji. Iako se rak pluća uglavnom vezuje za pušenje, sve je više dokaza da hormoni mogu biti ključni faktor, naročito kod žena koje nikada nisu pušile, i kod obolelih od adenokarcinoma pluća (najčešći tip kod žena i nepušača). Ključna osnova za delovanje hormona je prisustvo specifičnih receptora na ćelijama plućnog tumora. Pokazano je da i normalno plućno tkivo i maligne ćelije raka pluća, posebno adenokarcinomi, eksprimiraju estrogenske receptore. ER-beta je dominantni tip receptora pronađen u ćelijama raka pluća, ER-alfa kod raka dojke. Uloga ER-beta je kompleksna, ali brojna istraživanja pokazuju da se preko njega estrogen vezuje i stimuliše rast ćelija raka pluća. Ćelije tumora pluća mogu eksprimirati i enzim aromatazu, koji omogućava lokalnu sintezu estrogena direktno u tkivu pluća. To znači da tumor može da raste, čak i nakon menopauze kada su sistemski nivoi estrogena niski, jer stvara sopstvenu „hormonsku zalihu”.

Sve ove epidemiološke razlike ukazuju da je konvencionalni skrining (rano otkrivanje raka pluća) zasnovan isključivo na istoriji pušenja (kao što je to praksa u SAD i nekim drugim zemljama sveta), i da se na ovaj način propušta značajan deo visokorizične populacije nepušača.

Razlike u histološkim podtipovima

Fundamentalne razlike između raka pluća kod nepušača i raka pluća povezanog s pušenjem najjasnije se manifestuju na histološkom nivou. Dok rak pluća uopšte obuhvata više podtipova, distribucija se dramatično menja u odnosu na pušački status: Kod pušača, karcinom skvamoznih ćelija (SCC) je veoma čest i snažno povezan sa anamnezom pušenja, čineći približno 25–30 odsto svih karcinoma pluća. Kod nepušača, rak pluća se javlja gotovo isključivo kao adenokarcinom. Adenokarcinom je najčešći oblik raka pluća kod žena, nepušačа i mlađih osoba. Međutim, sitnoćelijski rak pluća je veoma redak u populaciji nepušača. Ova dominacija adenokarcinoma kod nepušača je ključna, jer je adenokarcinom podtip koji najverovatnije sadrži ciljane onkogene promene, što odmah zahteva molekularno testiranje u cilju primene adekvatne terapije.

 

Razlike u opterećenju mutacijama (Tumor Mutation Burden – TMB) i ciljanim onkogenima

Razlike u genetskom i molekularnom profilu predstavljaju najkritičniju podelu između raka pluća kod pušača i raka pluća kod nepušača, što direktno utiče na dijagnostiku, lečenje i prognozu.

Rak pluća izazvan pušenjem karakteriše visoko opterećenje mutacijama (definisanih kao ukupan broj somatskih mutacija u ćeliji tumora). Hronična izloženost duvanu uzrokuje opsežna mutagena oštećenja, što dovodi do velikog broja somatskih mutacija. Ipak, mnoge od ovih mutacija se smatraju „usputnim”(passenger mutations) i nemaju direktan uzročni efekat na rast tumora. Kod raka pluća nepušača, opterećenje mutacijama je znatno niže (npr. 0–3 mutacije po megabazi (Mb) u poređenju sa 0–30 Mb kod pušača). Međutim, veći procenat ovih mutacija su uzročne, pokretačke mutacije (driver mutations) koje direktno doprinose malignoj transformaciji. Zbog navedenog, rak pluća nepušača je izuzetno obogaćen aktivirajućim mutacijama koje se mogu ciljati lekovima:

EGFR mutacije: Somatske mutacije u EGFR genu identifikuju se kod 40–60 odsto tumora kod nepušača, u poređenju s približno 10–11 odsto kod pušača.

ALK preuređenja: Preuređenja ALK gena su mnogo češća kod nepušača. Procenjuje se da 70–80 odsto pacijenata sa ALK preuređenjima nikada nisu pušili. Kod pušača, preuređenja ALK gena su ekstremno retka i javljaju se kod manje od jedan odsto pacijenata s teškom anamnezom pušenja, dok se 1–2 odsto može naći kod lakših pušača ili bivših pušača.

ROS1 i RET mutacije: Ove mutacije su mnogo češće kod nepušača. Njihova visoka učestalost kod nepušača čini obaveznom proveru za ciljanu terapiju (npr. Repotrectinib za ROS1, Selpercatinib za RET).

KRAS mutacije: Uglavnom su češće kod pušača.

Ova molekularna zavisnost o jednom pokretačkom genu je razlog zašto rak pluća kod nepušača ima superioran odgovor na ciljanu terapiju, u poređenju s hemioterapijom ili imunoterapijom (koja je efikasnija kod tumora s visokim opterećenjem mutacija, tipičnih za pušačе).

Ciljana terapija (Targeted Therapy) podrazumeva primenu specifičnih lekova (npr. inhibitori tirozin kinaze), koji su dizajnirani da direktno blokiraju ili inhibiraju aktivnost proteina kodiranih tim mutiranim onkogenima. Time se zaustavlja signal za rast, što dovodi do smrti ćelija raka ili zaustavljanja rasta tumora, uz minimalno oštećenje zdravih ćelija.

Shutterstock.com

Kliničke razlike

Iako pacijenti s rakom pluća, pušači i nepušači, mogu imati slične simptome (kašalj, dispneja, bol), put do dijagnoze i stadijum bolesti često je različit. Kod nepušača s rakom pluća bolest se često otkriva slučajno (incidentalno) na snimcima grudnog koša koji su rađeni zbog drugih razloga. U jednoj studiji, značajan procenat nepušača (41 odsto) imao je tumor otkriven slučajno na CT snimanju, jer nisu bili podvrgnuti rutinskom skriningu. Zbog nedostatka rutinskog skrininga za nepušače (za razliku od pušača), rak pluća kod nepušača često se dijagnostikuje u uznapredovalom stadijumu (lokalno uznapredovala faza III ili metastatska faza IV). Ovo otežava rano, kurativno lečenje. Iako se kod svih pacijentata s rakom pluća mogu razviti metastaze u mozgu, ova stopa može biti veća kod nepušača s rakom pluća. Konkretno, pacijenti čiji tumori imaju onkogene promene tipične za nepušače (EGFR mutacije ili ALK fuzije/preuređenja) imaju veću verovatnoću (20–30 odsto) da već imaju metastaze u mozgu u trenutku dijagnoze, u poređenju sa opštom, neselektovanom populacijom pacijenata (gde je taj procenat obično 10–20 odsto).

Rani i uobičajeni simptomi raka pluća rezultat su rasta tumora i pritiska ili iritacije okoline plućnog tkiva ili disajnih puteva. Najčešći simptom je uporan kašalj. To je novi kašalj ili promena u hroničnom kašlju (kod pušača) koji se ne povlači ili se pogoršava. Iskašljavanje male količine krvi ili ispljuvka prošaranog krvlju je alarmantan znak koji zahteva hitnu lekarsku proveru. Tupi, uporan bol u grudima koji se pogoršava pri dubokom disanju, kašljanju ili smejanju. Ako tumor zahvati zid grudnog koša ili obližnje kosti, bol postaje jači. Dolazi i do otežanog disanja (dispneje), ako tumor blokira glavni disajni put ili ako se oko pluća nakupi tečnost (pleuralni izliv). Zviždanje u grudima može nastati zbog delimične blokade disajnih puteva, a promuklost zbog zahvaćenosti živca larinksa. Česte ponavljajuće upale pluća ili bronhitisi koji se ne povlači nakon standardne antibiotske terapije, mogu da ukažu na ovo oboljenje. Simptomi uznapredovale bolesti, odnosno kada se rak proširio van pluća ili kada utiče na celo telos su: gubitak težine, gubitak apetita, umor, slabost, bol u kostima, neurološki problemi – uporna glavobolja, slabost ili utrnulost udova, vrtoglavica ili problemi s ravnotežom itd.

 

Razlike u lečenju

Zbog razlika u molekularnom profilu, izbor lečenja se fundamentalno razlikuje. Niska opterećenost mutacijama i dominacija ciljanih onkogena čine ciljanu terapiju zlatnim standardom lečenja. Istovremeno, imunoterapija ima ograničenu efikasnost, jer niska opterećenost mutacijama predviđa loš odgovor. Visoka opterećenost mutacijama i niska stopa onkogenih pokretačа čine imunoterapiju, često u kombinaciji s hemioterapijom, standardom za mnoge pacijente bez pokretačkih mutacija.

Razlike u prognozi (preživljavanje)

Nepušači sa uznapredovalim ne-sitnoćelijskim rakom pluća (NSCLC) koji imaju ciljane genomske promene (EGFR ili ALK) i primaju ciljanu terapiju imaju značajno bolje preživljavanje. Medijana preživljavanja u ovoj grupi može da bude tri do pet godina. Za nepušače čiji tumor ne poseduje ove ciljane genomske promene (tj. divlji tip), prognoza je značajno poboljšana uvođenjem imunoterapije, te medijana preživljavanja uz modernu terapiju često prelazi dve godine. Ipak, preživljavanje u ovoj grupi je i dalje kraće u poređenju s pacijentima koji primaju ciljanu terapiju. To podvlači značaj molekularnog profilisanja kao najvažnijeg prognostičkog faktora kod raka pluća nepušača.

Razlike u smernicama za skrining

Trenutno, skrining programi širom sveta definišu podobnost za skrining skoro isključivo na osnovu istorije pušenja, godina starosti i pozitivne porodične istorije za rak pluća, efektivno isključujući veliku većinu nepušačа. Međunarodne i američke smernice za LDCT (niskodoznu kompjuterizovanu tomografiju) skrining, kao što su smernice Radne grupe za preventivne usluge SAD (USPSTF) i Američkog društva za borbu protiv raka (ACS), fokusiraju se na visokorizičnu populaciju pušača. Prema preporukama USPSTF, godišnji LDCT skrining se predlaže osobama uzrasta 50–80 godina koje imaju istoriju pušenja od 20 ili više paklica za godinu dana (pack-years) i koje trenutno puše ili su prestale da puše u poslednjih 15 godina. Pri čemu paklica-godina (pack-year) predstavlja pušenje prosečno jedne paklice cigareta dnevno tokom jedne godine. Ove preporuke su zasnovane na velikim kliničkim ispitivanjima koja su dokazala da skrining kod pušača smanjuje smrtnost od raka pluća. Radna grupa preporučuje da godišnji skrining za rak pluća treba prekinuti nakon što osoba navrši 80 godina, ili ukoliko nije pušila 15 ili više godina, ili ukoliko razvije zdravstveni problem zbog kojeg ne želi ili ne može da se podvrgne operaciji ako se rak pluća pronađe.

Međutim, kod nepušača, smernice su jasne, ali restriktivne, uprkos tome što rak pluća nepušača pogađa 10–25 odsto svih obolelih od raka pluća globalno. Za ovu populaciju nepušača trenutno se ne preporučuje rutinski skrining raka pluća LDCT-om. Neke zemlje su usvojile naprednije skrining programe. Na primer, Tajvan je 2022. godine pokrenuo nacionalni program ranog otkrivanja raka pluća (TALENT), nudeći dvogodišnji LDCT skrining nepušačima (ženama 45–74, muškarcima 50–74 godine) s porodičnom istorijom raka pluća (roditelj, brat/sestra, dete). Preliminarni rezultati TALENT programa pokazali su efikasnost ranog otkrivanja u ovoj visokorizičnoj kohorti nepušača, pri čemu je 85 odsto tumora otkriveno u ranoj fazi (faza 0 ili I). To dokazuje da LDCT skrining kod nepušačа može postići sličnu efikasnost kao kod pušača.

To znači da je skrining kod pušača standardizovan i obavezan, a skrining kod nepušača je trenutno nepostojeći u većini zemalja i zahteva hitnu redefiniciju kriterijuma, kako bi se uzeli u obzir faktori rizika koji nisu povezani s duvanom.

Skrining raka pluća u Srbiji

Uvođenje programa skrininga raka pluća pomoću niskodoznog CT (kompjuterizovanog tomografa) predstavlja ključnu javnozdravstvenu intervenciju u Srbiji, čiji je cilj smanjenje izuzetno visoke stope mortaliteta od ove bolesti.

Srbija je druga vodeća zemlja u Evropi prema stopi mortaliteta za rak pluća. To je posledica činjenice da se preko 70 odsto svih slučajeva karcinoma pluća otkrije u poslednjem stadijumu bolesti, kada su šanse za preživljavanje minimalne. Nasuprot tome, rana detekcija raka pluća skriningom obezbeđuje petogodišnje preživljavanje 66–82 odsto. Stoga, uspostavljanje programa skrininga je urgentan, strateški prioritet za smanjenje visoke stope mortaliteta za rak pluća. Zvanične preporuke za primenu niskodoznog CT skrining testa trenutno ciljaju visokorizičnu populaciju koja obuhvata osobe starije od 50 godina, aktivne pušače, osobe koje su prestale da puše u prethodnih 10 godina, a prethodno su bile dugogodišnji pušači.

Program implementacije ovog skrininga trenutno se sprovodi na teritoriji Vojvodine (pilot projekat), pod vođstvom i implementacijom Instituta za plućne bolesti Vojvodine. Takođe, započeto je sprovođenje skringa u Beogradu pod vođstvom Klinike za plućne bolesti Univerzitetskog Kliničkog centra Srbije (UKCS) (ranije je skrining za građane Beograda tamo počeo), a odnedavno i u Kragujevcu. Očekuje se da se program proširi i na druge velike zdravstvene centre u Srbiji, pre svega Niš, kako bi sva četiri najveća zdravstvena centra imala organizovan skrining na rak pluća.

U periodu od septembra 2020. do avgusta 2023. godine, skriningom je pregledano ukupno 4.354 pacijenta u Vojvodini. Kod 52 osobe je otkriven asimptomatski karcinom pluća u početnom stadijumu. Stopa detekcije ranog stadijuma je najvažniji indikator u proceni uspešnosti programa skrininga.

Neophodno je da Ministarstvo zdravlja definiše visokorizičnog pušača usvajanjem minimuma kvantitativne istorije izloženosti (npr. 20 ili 30 paklica-godina). Definišući tačan prag izloženosti, program će imati veću specifičnost, obezbeđujući da ograničeni dijagnostički kapaciteti budu usmereni ka populaciji s najvećim rizikom. Takođe, ovaj skrining program mora postati trajno integrisan i finansijski održiv deo Nacionalnog plana kontrole karcinoma u Srbiji. Ono o čemu dalje treba razmišljati je organizacija skrininga i za nepušače, jer čine 15–20 odsto svih obolelih od raka pluća.

Naslovna fotografija-Shutterstock.com